有一类人群怀孕困难程度惊人，有研究提供的数据，多囊女性不孕的风险比非多囊女性高15倍！而且这和胖瘦无关！

面对这种情况，无论是患者自己还是初诊医生，都很容易把目光聚焦在卵子上，是不是不排卵？是不是卵子质量差？

治疗的第一步，也往往是监测排卵，或者促排卵。

这种思路仿佛将多囊不孕的锅牢牢扣在了卵巢和卵子头上，然而，越来越多的科学研究和临床观察揭示了一个令人惊讶的事实——

即使成功诱导了排卵，甚至获得了看似优质的胚胎，多囊女性的怀孕之路依然坎坷，流产率也高于常人！

这强烈暗示着，在多囊的世界里，不孕的难题远不止卵子出不来、卵子质量差这么简单！

那么除了卵巢，问题究竟出在哪里？

刚刚全球生殖类顶刊《人类与生殖》发表了一项突破性研究，将矛头指向了一个长期被忽视的幕后黑手——子宫内膜！

到底是怎么回事呢？赶紧跟着圈姐一起来看看吧！

01这个研究是怎么做的？

这个研究比较了胖多囊、健康女性、瘦多囊三类女性增殖期的子宫内膜，并抽血进行了激素检查。

这个研究排除了怀孕女性、哺乳期女性、取样前两个月使用激素的女性以及抽烟女性。

利用这些内膜在实验室培养迷你子宫内膜类器官，这比传统的平面细胞培养更接近真实情况。

这个迷你模型能长期培养，且保持患者原本的病变特征，还可以模拟子宫内膜对激素的自然反应，就像月经周期一样。

这种迷你子宫模型之前已经成功用于研究其他子宫内膜疾病，比如子宫内膜异位症和子宫内膜癌。

研究者想看看这些多囊的迷你子宫长多大、对激素反应正不正常、子宫内膜的真实状态、各种激素受体是什么情况，以及内膜基因的具体情况。

①

结果发现，多囊的迷你子宫自带发炎体质

研究者发现多囊组基因活动显示炎症信号增强，特别点名了两个坏分子：ICAM1和OSMR，这两个基因更活跃了。

但是，线粒体工作的基因不活跃了，意味着细胞能量生产可能出现问题。

这些炎症基因变化，不仅在RNA测序里看到了，还用更精确的数特定基因份数和看蛋白质的免疫染色确认了。

多囊女性迷你子宫发炎导致的基因异常，和以前从真实多囊女性子宫内膜里分离出来的细胞研究结果很相似，这也从侧面说明这个模型是靠谱的。

②

研究还发现，多囊患者迷你子宫激素抵抗

正常健康人群迷你子宫接受到雌激素信号后会乖乖启动生长程序，但是多囊迷你子宫反应异常。

一些不该活跃的基因，比如和酶活性有关的PRSSI变活跃了，而一个负责清除雌激素的基因UGT2B7表达降低，这意味着多囊患者细胞处理雌激素可能有问题。

正常迷你子宫在胚胎容受期会切换到容受模式，而多囊女性迷你子宫容受基因LIF、PAEP表达降低，反而一些不太好的基因升高了，这意味着多囊患者内膜可能没准备好接受胚胎。

③

研究发现，多囊患者迷你子宫个头更小。

在基础状态下养了8天后，胖多囊女性的迷你子宫比健康女性明显小一圈。

奇怪的是，这种个头小不是因为细胞死得多或者生的少，也不是因为对雌激素没反应。

研究者给多囊迷你子宫加上雌激素，这种大小差异就消失了。

研究者分析，这可能和前面发现的线粒体相关基因不给力有关，但具体原因还不清楚。

④

研究发现，迷你子宫对雄激素无反应

因为多囊女性常常雄激素偏高，研究者特意加了雄激素看看迷你子宫的反应，结果发现无论加不加雄激素，对迷你子宫的基因活动没有任何影响。

这是因为子宫内膜的表层上皮细胞几乎不表达雄激素受体，只有子宫内膜里的基质细胞才有大量雄激素受体。

也就是说，雄激素几乎不会对多囊女性的胚胎着床产生影响，它对生育的影响是通过影响卵巢或其他途径间接造成的。

⑤

研究发现，瘦多囊女性迷你子宫与胖多囊有区别

无论胖多囊还是瘦多囊，迷你子宫都有一些共同点，比如发炎、个头小、雄激素无反应，但是瘦多囊也有一些自身特色。

比如个头小的更顽固，胖多囊加雌激素可以变正常，但瘦多囊即使加了激素，依然比健康组要小。

瘦多囊对孕激素的反应更迟钝，这也和胖多囊不太一样。

这个迷你子宫模型是研究多囊子宫内膜问题的革命性工具，能帮助研究者更深入理解为什么多囊女性怀孕难，还容易流产。

未来可以在这个模型上测试药物，寻找改善多囊子宫内膜功能、提高怀孕成功率的办法。

在这个研究中，研究者制造出了多囊卵巢综合征患者的迷你子宫，发现它自带促炎属性，对关键雌孕激素反应迟钝，个头偏小，且胖瘦多囊问题还有差异。

这大大加深了我们对多囊不孕原因的理解，面对多囊的难孕问题，临床的着眼点不应该只局限在卵子质量、排卵能力等方面的研究。

总之，这个研究用真实的模型验证了多囊患者子宫内膜的真实状态，为理解多囊患者子宫内膜容受性不足提供了关键证据。

02他克莫司或可改变结局

他克莫司我们都知道是一种免疫抑制剂，可以抗炎，2021年有一篇研究认为低剂量他克莫司可以治疗多囊卵巢综合征患者异常子宫内膜特征，让我们一起来看看。

在子宫内膜中，调节性T细胞扮演的角色是建立母胎免疫耐受，抑制母体免疫系统对胚胎的攻击，创造一个和平环境让胚胎着床生长，是维持妊娠早期稳定的关键。

我们以往所说的巨噬细胞、NK细胞等也参与塑造子宫内膜容受性和早期妊娠维持，它们的功能需要被调节性T细胞来调节。

但是多囊卵巢综合征患者子宫内膜调节性T细胞功能不足，存在FoxP3表达低、数量或功能缺陷的问题。

表现为存在慢性低度炎症状态，促炎因子水平升高，Th1/Th17细胞的过度活跃可能不利于胚胎着床和维持。

这导致了子宫内膜容受性差和反复着床失败、早期流产风险增加。即使排卵正常，胚胎质量好，也可能因为土壤的免疫环境不友好而失败。

小剂量他克莫司（≤10ng）通过增加功能性调节性T细胞，特别是CD4+CD25+FoxP3+ Tregs，增强母胎免疫耐受，抑制内膜对胚胎的排斥反应。

另外，它还可以调节Th1/Th17等促炎细胞的活性，减轻子宫内膜的炎症状态。

动物模型发现，小剂量他克莫司可能间接改善了孕酮受体的状态，减轻了孕酮抵抗，从而有利于内膜的容受状态转化。

03来曲唑对改善容受性也有帮助

除了他克莫司，圈姐还查到来曲唑，没错就是那个传统的多囊卵巢综合征的促排药，也对改善内膜容受性有帮助，让我们一起来看看这个随机对照研究。

研究者找了270位多囊女性，这些女性分成三组，来曲唑组90人，克罗米芬组90人，不用药的自然组90人。

在每个人的内膜容受期，医生给她们做3D超声，看内膜厚度、体积，更重要的是看内膜血流情况。

同时还取了内膜样本，检测了子宫里的整合素αvβ3，这是负责胚胎黏附的分子，检测了子宫里血管内皮生长因子VEGF情况，这是胚胎着床后的营养通道。

然后研究者跟踪了患者的排卵情况，以及最终有没有怀孕。

结果发现，无论是来曲唑还是克罗米芬，对多囊患者来说促排成功率是没有显著差异的。

但是，关键来了，用来曲唑的女性，在内膜容受期内膜厚度更厚、体积更大，内膜血流更丰富。

子宫液里的整合素αvβ3（胚胎黏附因子）和营养因子VEGF含量更高。

综合起来，来曲唑组的内膜状态是显著优于克罗米芬组和自然组的。

那么最终怀孕的结果也证实了这个判断，吃来曲唑的女性成功怀孕和持续怀孕的比例显著高于吃克罗米芬组。

研究人员还发现，所有最终怀孕的女性在着床窗口期都有共同点：

那就是子宫内膜血流好（VI、FI、VFI高）；

子宫液里的整合素αvβ3（胚胎黏附因子）和营养因子VEGF含量高；

而且，持续妊娠的女性这些指标比只是hcg阳性的女性还要高。

所有这些检查里，子宫内膜血流指数(FI)是预测怀孕能力最强的指标！它的预测准确度非常高(AUC=0.889)。

子宫液里的整合素αvβ3（胚胎黏附因子）预测能力也很强(AUC=0.876)，比营养因子VEGF 还要好一点。

所以，对于想提升内膜容受性的多囊姐妹来说，促排选用来曲唑也是一个关键。

04其他可能改善多囊内膜的治疗

根据2024年的一个汇总研究，汇总出一些可能对改善多囊内膜有效果的药物和措施，总结如下：

①二甲双胍

我们熟知它是因为胰岛素增敏作用，但是研究也发现它能直接改善内膜环境，减轻验证，增加血流，让子宫对激素的反应更正常。

②减肥和运动

对于超重肥胖的多囊患者，这是最首要、最有效的干预措施，哪怕只减重5-10%，就能显著改善胰岛素抵抗，降低雄激素，恢复排卵，从而从根本上优化内膜环境。

研究者指出，目前生活方式调整带来的减肥和运动是任何药物都无法替代的。

③维生素D

很多多囊患者缺乏维生素D，补充维生素D有助于调节月经周期和排卵，这可能对子宫内膜有间接好处，但直接证据不强。

④宫腔灌注PRP或精浆

这也是试图改变多囊患者子宫内膜的措施，但目前缺乏高质量的证据支撑。

总之，目前的研究领域已经关注到多囊患者存在严重的内膜环境差的问题，并努力寻找改良的方法，但目前还没有可以写进教科书的标准答案。

他克莫司、来曲唑、二甲双胍目前是比较有前途的改善内膜方案，但减肥运动仍然是改善内膜的基础治疗，任何时候都不能放弃。

目前在多囊领域，内膜环境问题已经被提上了研究日程，这本身就是迈向成功的重要一步，相信不久的将来，一定会有改善多囊内膜环境的更高质量证据！

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参考文献

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